Retinoblastom: Diagnose


Was ist ein Retinoblastom?
Das Retinoblastom ist der häufigste im Auge auftretende (intraokulare) Tumor im Kindesalter mit einer Häufigkeit von einem betroffenen Kind auf etwa 18.000 Lebendgeburten. In absoluten Zahlen tritt der Tumor nur selten auf (in Deutschland ca. 60 Fälle/Jahr). Es handelt sich um einen bösartigen (malignen) Tumor, der von genetisch veränderten unreifen Netzhautzellen (Retinoblasten) ausgeht und unbehandelt zum Tod führt. Gleichzeitig ist es einer der wenigen heilbaren bösartigen Krebserkrankungen: Frühzeitig erkannt und therapiert überleben mehr als 95 % der Patienten. Wenn nur ein Auge betroffen ist, spricht man von einem unilateralen (einseitigen) Retinoblastom. Dies betrifft etwa 2/3 bis 3/4 der erkrankten Kinder. Sind beide Augen erkrankt, handelt es sich um ein bilaterales (beidseitiges) Retinoblastom.
Im Folgenden möchten wir einen kurzen Überblick über die Symptome, Diagnostik und Behandlung des Retinoblastoms geben sowie auf die Erblichkeit dieser Erkrankung eingehen. Zum besseren Verständnis wird zunächst der Aufbau des Auges erklärt. Der individuelle Therapieplan wird in Abhängigkeit des erhobenen Befundes und der jeweiligen Gesamtsituation nach einem persönlichen Gespräch erstellt.


Klinik des Retinoblastoms
Das Retinoblastom entsteht in der Netzhaut und kann sich in verschiedene Richtungen ausbreiten. Bei einem Wachstum in Richtung des Glaskörpers (endophytisch) können sich Tumorzellen von der Oberfläche lösen und im Glaskörperraum schweben. In diesem Fall spricht man von einer Glaskörperaussaat des Tumors. Siedeln sich die abgelösten Tumoranteile an einer anderen Stelle der Netzhaut an, so entstehen intraokulare Absiedlungen. Dadurch kann das Bild mehrerer Tumore (multifokal) vorgetäuscht werden, obwohl es sich um einen einzelnen (solitären) Tumor handelt. Infolge der Glaskörperaussaat kann auch der vordere Augenabschnitt mitbeteiligt sein.
Bei einem Wachstum in Richtung Aderhaut (exophytisch) tritt oft eine Netzhautablösung auf. Sich ablösende Tumoranteile führen zu einer Absiedlung unter die Netzhaut (subretinal). Es besteht eine erhöhte Gefahr für einen Einbruch (Infiltration) des Tumors in die Aderhaut, und in sehr fortgeschrittenen Fällen kann auch die Lederhaut durchwachsen werden und so zu einer Infiltration der Augenhöhle führen.

Die Ausbreitung des Tumors entlang des Sehnerven führt zu einer Mitbeteiligung der Gehirnstrukturen, Hirnhaut und Liquorräume (Hirnwasser). Durch einen Einbruch in das Gefäßsystem der Aderhaut kann es zu Metastasen im Knochenmark, Knochen, Lymphknoten und Leber kommen. Die regionalen Lymphknoten werden über einen Einbruch des Tumors in das vordere Augensegment sowie die Augenhöhle erreicht. Grundsätzlich kann das Retinoblastom infolge eines kontinuierlichen Wachstums jede Struktur des Auges infiltrieren.

Das Auftreten von Gefäßneubildungen in der Iris, das Absinken von in der Vorderkammer schwimmenden Tumorzellen, eine begleitende Entzündung der Augenhöhle (orbitale Zellulitis) oder ein erhöhter Augeninnendruck (Sekundärglaukom) kann die Diagnose erschweren.

In einem Drittel der Fälle tritt das Retinoblastom in beiden Augen auf (bilateral). Hierbei handelt es sich nicht um ein Tumorwachstum von dem einen in das andere Auge, sondern um einen weiteren Tumor, der nicht zeitgleich auftreten muß. So können zunächst einseitige Erkrankungen im weiteren Verlauf bilateral werden. Es können sich auch in einem Auge mehrere, unabhängig voneinander entstandene Tumoren entwickeln (multifokal).


Retinom
Mit dieser Bezeichnung ist ein spontan zurückgebildetes Retinoblastom gemeint, welches meist als Zufallsbefund in 1-2 % bei der Untersuchung nicht erkrankter Verwandter von an Retinoblastom erkrankten Kindern zu finden ist. Es tritt nicht im Kindesalter auf und weist maligne Wachstumstendenz auf. Klinisch erscheint dieser Tumor wie ein Retinoblastom im Rückbildungsstadium nach Strahlentherapie. Eine Behandlung ist nicht erforderlich, jedoch sind regelmäßige, lebenslange Kontrollen wie bei einem behandelten Retinoblastom notwendig, da vitale (lebende) und potentiell wachstumsfähige Tumorzellen vorliegen. Genetisch verhält sich das Retinom wie ein echtes Retinoblastom mit allen sich daraus ergebenden Konsequenzen in der genetischen Beratung.


Trilaterales Retinoblastom
Man versteht darunter die sehr seltene Kombination eines erblichen Retinoblastoms mit einem Hirntumor im Bereich der Mittellinie. Es handelt sich hierbei nicht um Metastasen, sondern um einen selbständig wachsenden Tumor, der histologisch (feingeweblich) der Struktur des Retinoblastoms ähnelt. Die Manifestation erfolgt meist gleichzeitig mit dem Retinoblastom, die Prognose ist jedoch nicht gut.


Wie erkennt man ein Retinoblastom? (Symptome und Diagnose)

Der Tumor tritt praktisch immer vor dem 5. Lebensjahr auf, da das Retinoblastomwachstum nur von unreifen Netzhautzellen ausgehen kann. Das durchschnittliche Alter bei der Diagnosestellung beträgt bei den einseitigen Retinoblastomen etwa 23 Monate und liegt bei den beidseitigen Retinoblastomen bei ca. 12 Monaten. Etwa 10 % der Retinoblastome sind bereits bei der Geburt nachweisbar, knapp die Hälfte im ersten Lebensjahr. In unserer Klinik wurden 90 % der Fälle vor einem Alter von 3 Jahren diagnostiziert.
Da der Tumor in einem äußerlich unveränderten Auge bei Säuglingen und Kleinkindern wächst, kann er über längere Zeit symptomlos bleiben. Die (einseitige) Beeinträchtigung des Sehvermögens der kleinen Kinder wird meist erst durch eine Schielstellung (in 25 %) bemerkt. Das häufigste Erstsymptom ist eine bei bestimmten Beleuchtungsverhältnissen weiß erscheinende Pupille, die wie ein Katzenauge wirkt und meist auf Photos auffällt (Leukokorie) im Gegensatz zu einer rot aufleuchtenden oder schwarz erscheinenden Pupille. Seltener fällt ein erhöhter Augeninnendruck, ein schmerzhaftes rotes Auge, eine Sehverschlechterung, Entzündung der Augenhöhle oder einer Pupillenveränderung auf.

Da in den meisten Fällen die ersten Symptome von den Eltern bemerkt werden, kommt dem erstkonsultierten Kinder- oder Augenarzt eine Schlüsselfunktion zu; er muß an einen seltenen, das Sehvermögen und das Leben bedrohenden Tumor denken, dem er bisher möglicherweise noch nie begegnet ist.

Deutliche Warnzeichen liegen vor

• wenn eine oder beide Pupillen erweitert oder weißlich-gelb gefärbt sind (Leukokorie)
• wenn ein Auge gerötet ist und schmerzt
• bei Schielen oder einer Sehstörung

Zur Diagnosestellung muß immer eine Augenspiegeluntersuchung (Ophthalmoskopie) in Narkose bei maximal erweiterter Pupille (Mydriasis) durchgeführt werden sowie eine Ultraschalluntersuchung. Bei ungehindertem Einblick auf den Augenhintergrund kann der erfahrene Augenarzt die Diagnose eines Retinoblastoms anhand der charakteristischen Erscheinung meist ohne Zusatzdiagnostik stellen und von anderen, gutartigen Erkrankungen abgrenzen.

Abb.: Typisches, unterhalb und überhalb der Netzhaut
wachsendes Retinoblastom im Bereich des hinteren Augenpols
unter Einbeziehung des Netzhautzentrums (Makula)

Um krankhafte Veränderungen in der Augenhöhle und im Schädel zu erfassen, ist weiterhin ein bildgebendes Verfahren notwendig, bevorzugt die Kernspintomographie des Kopfes, aber auch die Computertomographie ist möglich. Zusätzlich sollte eine kinderärztliche Untersuchung durchgeführt werden, ggf. müssen weitere Zusatzuntersuchungen eingeleitet werden. In Einzelfällen kann eine Liquor- und Knochenmarkspunktion notwendig werden.



Vererbung/Genetik des Retinoblastoms

Es muß zwischen einer erblichen (hereditären) und nicht erblichen Form des Retinoblastoms unterschieden werden. Die Mehrzahl der Fälle (90 %) entsteht isoliert neu (sporadisch), d. h. die Erkrankung ist bei keinem der Angehörigen nachzuweisen. Etwa in 10 % (¹ der erblichen Form des Retinoblastoms) sind bereits weitere Erkrankungen in der Familie bekannt (familiäres Retinoblastom). Zugrunde liegt eine Veränderung des genetischen Materials (Mutation) im RB1-Gen, welches sich auf dem Chromosom 13 befindet. Zur Tumorentstehung müssen beide Allele des RB1-Gens inaktiviert werden.

Die nicht-hereditäre Form geht von zwei Veränderungen in einer einzigen Netzhautzelle aus (somatische Mutation) und kann deshalb nicht an eigene Kinder weitergegeben werden. Sie ist stets einseitig (unilateral) und es findet sich in dem betroffenen Auge nur ein einziger Tumor (unifokal).

Die hereditäre Form tritt bei etwa 40% aller Patienten auf und weist bereits eine Mutation in den Keimbahnzellen auf (germinale Mutation), so daß in allen Körperzellen die genetische Veränderung in Form eines inaktivierten Allels vorhanden ist. Aus diesem Grund können in den meisten Fällen auch Blutzellen zur Identifikation der für die Veranlagung (Disposition) zum Retinoblastom ursächlichen Mutation verwendet werden. Durch einen Verlust des zweiten Allels in mindestens einer Netzhautzelle entsteht der Tumor. Das erbliche Retinoblastom betrifft deshalb meist beide Augen (bilateral). Außerdem finden sich häufig mehrere Tumoren in einem Auge (multifokal). Die Disposition (Veranlagung) zur Entwicklung eines Retinoblastoms wird als dominant erbliches Merkmal weitergeben, d. h.. Hat ein Kind mehrere Tumoren oder sind nahe Angehörige ebenfalls erkrankt, so kann von einer erblichen Form ausgegangen werden.

Beim familiären Retinoblastom sind meist alle Beteiligten beidseits erkrankt. Aufgrund des Erbgangs wird von dem betroffenen Elternteil die krankheitsverursachende Mutation mit einem Risiko von nahezu 50 % an die Nachkommen vererbt. Wegen einer unvollständigen Penetranz (nicht alle Genträger erkranken) ist das tatsächliche Erkrankungsrisiko jedoch geringer. In seltenen Fällen überwiegen in einer Familie einseitige Erkrankungen (verminderte Expressivität). Die Tumordisposition wird dann auch häufiger über nicht erkrankte Angehörige weitergegeben, so daß auch für die Kinder nicht erkrankter Angehöriger ein erhöhtes Risiko besteht. Die Kenntnis der Mutation erlaubt eine genaue Risikobestimmung.

Bei nicht-familiär bilateral erkrankten Patienten und einem Teil der isoliert einseitigen Erkrankungen beträgt das Risiko für die Entwicklung eines Retinoblastoms bei eigenen Kindern nahezu 50 %. Auch bei Geschwistern besteht ein erhöhtes Risiko von 2 %. Ist die krankheitsverursachende Mutation aus Blut bzw. Tumormaterial bekannt, so kann das Risiko genau bestimmt werden.

Bei Kindern mit isoliert einseitigem Retinoblastom liegt in 90 % die nicht-erbliche Form des Retinoblastoms vor. In den verbliebenen 10 % der Fälle handelt es sich jedoch trotz einseitiger Erkrankung um ein erbliches Retinoblastom, so daß bei den Nachkommen von einem erhöhten Risiko ausgegangen werden muß (1-7 %). Für Geschwister von isoliert einseitig erkrankten Kindern wurde eine Wiederholungsrisiko von 1 % ermittelt. Durch Untersuchung von Tumormaterial können die ursächlichen Mutationen erkannt werden. Wenn diese nicht im Blut nachweisbar sind, kann ein Wiederholungsrisiko für Geschwister ausgeschlossen werden.

Durch molekulargenetische Untersuchungen kann die Beurteilung des Erkrankungsrisikos für das einzelne Individuum entscheidend verbessert werden. Durch Mutationsanalysen kann häufig ein erhöhtes Risiko festgestellt oder mit hoher Wahrscheinlichkeit ausgeschlossen werden. So können die Vorsorge- und Kontrolluntersuchungen auf jene Kinder beschränkt bleiben, welche ein mutiertes RB1-Gen geerbt haben. Dadurch wird auch eine psychische Entlastung für die betroffenen Familien erreicht. Für die genetische Beratung ist es entscheidend, ob eine germinale oder somatische Mutation vorliegt sowie nicht erkrankte Träger der Mutation zu erkennen.

Eine wesentliche Voraussetzung für den Erfolg der molekulargenetischen Risikobestimmung (prädiktive Diagnostik) ist die Verfügbarkeit der erforderlichen Proben. Es sollte von dem erkrankten Kind, seinen Geschwistern und den Eltern Blut bereitgestellt werden sowie nach Möglichkeit Tumormaterial, insbesondere bei den nicht-familiären Erkrankungen.



Retinoblastom - Ein Leitfaden für Eltern und Betroffene
© Zentrum für Augenheilkunde - Universitätsklinikum Essen
Autorin: Ch. Jurklies

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